東京大学医科学研究所 分子遺伝医学分野Division of Molecular and Medical GeneticsCenter for Gene and Cell TherapyThe Institute of Medical Science, The University of Tokyo

研究内容Research

  • 沿革
    医科研附属病院は我が国の遺伝子治療や造血幹細胞移植療法を黎明期から牽引してきた実績があり、この方向の研究開発をさらに強化するため、2014年度に遺伝子・細胞治療センター(CGCT)が開設されました。特に、難治性のがんや遺伝性疾患を対象とした遺伝子・細胞治療の研究開発と治験実施に取り組んでいます。2019年度には、専任の教員を有する講座として分子遺伝医学分野が設置され岡田が着任しました。
  • 研究内容Research Content

    分子遺伝医学分野では、遺伝子および細胞治療の基盤技術の開発を中心に、分子病態解析、遺伝診療、遺伝子・細胞治療の高度化を推進し、個別化ゲノム医療の包括的トランスレーショナルリサーチを目指しています。

    1ウイルスベクター関連技術の開発INNOVATION IN AAV VECTOR TOWARD GENE AND CELL-BASED THERAPIES TO TREAT NEUROMUSCULAR DISEASES

    安全性が高く長期発現が可能なベクターとして期待されているアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの遺伝子治療用製品としての本格的実用化に向け、新規変異体の開発や製造・精製に関する基盤技術の開発を推進しています。

    ベクター製造に必要なホスト細胞として機能強化型細胞を開発し、バイオリアクターを用いた発現培養法の検討や細胞培養液上清に分泌されたウイルス粒子の分析を行っています。精製法に関しては、新規超遠心分離技術の開発に加え、目的に応じて、限外ろ過、硫安沈殿、イオン交換、ゲルろ過、疎水クロマトを組み合わせたプロセス開発を推進しています。中間体や中空粒子の混入が少ない高品質のベクターを安定的に製造するため、分析超遠心装置やクライオ電子顕微鏡を活用し、FDAや国内の規制指針の動向を反映した次世代の分析技術の開発を推進しています。

    また、AAVベクターの関連技術として、ウイルスゲノムを含まない中空粒子を応用した非ウイルス性DDSの開発を行っています。新規カプシド変異体の機能解析を進めると同時に、プラスミド、DNA断片や人工核酸を中空粒子に封入あるいは結合させる技術を開発し、核酸医薬への応用を提案しています。

    We have been continuously carrying out research into the development of fundamental gene therapy techniques. Our main research theme is the development and clinical application of gene and cell therapies using viral vectors as well as mesenchymal stromal cells for illnesses where fundamental therapies are still difficult, such as muscular dystrophy, stroke, and cancer.

    2希少難治性疾患の分子病態解析と治療法開発 Development of scalable vector production system

    ベクター関連技術の遺伝子・細胞治療への応用として、難治性神経筋疾患に対する治療法の開発を行っています。根本的治療法がないデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療法の開発に向け、小型ジストロフィンの有効性や、免疫寛容誘導処置による持続的な遺伝子発現方法について、マウスおよびイヌの疾患モデル動物や霊長類を用いて安全性と有効性を検証しています。

    Techniques related to various virus vectors we have engaged with include research into the implementation of adeno-associated virus (AAV) vectors. At present, AAVs are highly regarded as the prominent candidate vectors for gene therapy, whereas the greatest challenge in the full-scale rollout of the AAV vectors was that large-scale production methods for vectors standardized by production management, as part of the formulation of GCTP (Good Gene, Cellular, and Tissue-based Products Manufacturing Practice), had not yet been established. By overcoming various technical challenges, we have been developing original methods for the production of highly standardized AAV vectors. License transfer of the various techniques to the bio-industry is currently underway, and the large-scale production of GCTP preparations would be executed at viraI vector production plants with a view towards clinical application. The results of this research show the state of steady progress from fundamental research to clinical application towards a global rollout of gene therapies.

    3体性幹細胞を応用した治療法の開発Gene therapies for muscular dystrophy

    病態や遺伝的素因によっては、幹細胞治療、あるいは遺伝子治療と幹細胞治療との組み合わせが適切と考えられる場合があり、遺伝子治療と併行して細胞治療技術の開発を推進しています。デュシェンヌ型筋ジストロフィーや急性期の脳梗塞における幹細胞治療の安全性や有効性を疾患モデル動物にて証明し、治験に向けた取り組みを推進しています。

    We have engaged in research into the development of gene therapies of genetic muscle disorders called muscular dystrophies that present with progressive muscle weakness and atrophy. Duchenne muscular dystrophy (DMD) has a relatively high incidence rate and serious clinical symptoms, although no effective treatment exists. Actually, the causative gene for DMD was identified as many as 30 years ago, and it is known that its occurrence results from disruption of the dystrophin gene on the X chromosome. To date, we have demonstrated the efficacy of additive gene transfer into various DMD model animals by the introduction of the micro-dystrophin gene using the above mentioned AAV vectors.
    For example, to investigate the details of the immune response accompanying AAV vector treatment, we have performed experiments in dog models, which have an immune response system more similar to that of humans than that of mice. As a result, it was observed that no remarkable adverse events or inflammatory reaction to the expression of the stabilized micro-dystrophin gene occurred over years to reconfirm the possibility of using AAV vectors for DMD gene therapies. Upon using infra-red monitors to observe the frequency of movement of the treated dogs in their cages, a dear increase in the values was found compared to those before the therapy. Pulmonary and cardiac dysfunction also improved. The fact that dogs have a similar virus clearance function to humans, lends considerable hope to use in human.

    4バイオマーカー探索Vector-producing MSCs

    臨床試験において病態評価に必要とされるバイオマーカーを探索するために、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモデル動物を用いて網羅的解析を行い、候補物質を多数同定しています。遺伝子・細胞治療の治験に臨床研究を組み合わせ、実用化を目指します。

    In addition to vector related researches, we have also been conducting researches using stromal cells called MSCs (mesenchymal stromal cells) to develop genetic therapy methods for cancer. MSCs have the property that they chase cancer cells in the body. Consequently, if MSCs are used as viral vector-producing cells, no matter where the cancer cells move, the MSCs will rapidly find and accumulate at the invisible cancer cells and produce the viral vector there. The method administers cells that produce virus at the site of the tumor tissues, instead of administering virus directly into the body. Regarding the advantages of utilizing MSCs in gene therapies, by using the hunting effect of MSCs, the viral vector component can be sent into permeating lesions such as those found in cancer. As a result, it is possible to reduce side effects and increase the concentration of the expression of therapeutic genes at the target tissue, as well as enabling the long-term, stable replenishment of protein within the lesion. It is hoped that, in the future, MSC gene therapies will play a role in patients where invasion or metastasis of cancer has made surgery impossible,

    5がんの遺伝子・細胞治療Future research and development

    がんに集積する性質を有する幹細胞を活用し、ベクター産生型腫瘍標的細胞を開発しました。全身投与した細胞は、がんに集積し、さらにその後治療遺伝子の増幅を行うため、従来の抗がん剤治療や放射線治療では効果が期待できない浸潤病変や転移巣における治療効果が期待されます。

    We would like to continue the research carried out to present into fundamental vector techniques, stromal cell techniques, molecular pathology analysis, and the gene therapies that make use of these. Additionally, so that these results can make it to clinical use, we would like to guide the standardization of therapies and preparation of clinical trials.

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